Evaluación costo-utilidad del uso de cetuximab como última línea de tratamiento del cancer colorrectal metastasico / Cost-utility evaluation of the use of cetuximab as the last line of metastatic colorectal cancer treatment

INTRODUCCIÓN: El cáncer de colorrecto es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo occidental. Los factores de riesgo más comunes son: edad avanzada, sexo masculino, pólipos colónicos, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa crónica, antecedente de cáncer de colon y factores ambientales tales como la ingesta de carnes rojas, alimentos de alto contenido graso, inadecuado aporte de fibras, obesidad, sedentarismo, diabetes mellitus, tabaquismo y alcoholismo. El tipo histológico más frecuente son los adenocarcinomas. Una gran proporción de los pacientes con cáncer de colon pueden curarse mediante resección quirúrgica. El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es fundamentalmente paliativo e incluye los tratamientos sistémicos (quimioterapia, tratamientos dirigidos contra blancos moleculares), la radioterapia y la cirugía paliativa. El objetivo del tratamiento sistémico es mejorar la calidad y la duración de la sobrevida, la cual se ha incrementado en los últimos años, alcanzando actualmente aproximadamente el 30% a 5 años. OBJETIVOS: Asesorar sobre la inclusión de Cetuximab al Formulario Terapéutico de Medicamentos, para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico como tratamiento de última línea. MÉTODOS: Fue realizada una evaluación costo-utilidad mediante un modelo de Markov, considerando que los pacientes cursan la enfermedad por estados de salud bien definidos y mutuamente excluyentes. El modelo asume una cohorte homogénea de pacientes, los cuales inician tratamiento con Cetuximab o mejor tratamiento de soporte (por sus siglas en inglés, BSC). La perspectiva de la evaluación fue desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, por lo que fueron incluidos los costos directos para el sistema y años de vida ajustados por calidad como resultados en salud. RESULTADOS: En el caso base la estrategia de tratamiento con Cetuximab produce un mayor beneficio comparado con el BSC (aumento de QALYs de 0,25). Pero la relación costo-utilidad incremental es de $U 4162051 (USD 190483) por QALY respecto al BSC. Fueron evaluados varios escenarios posibles y su impacto en la relación costo-utilidad incremental (ICER), incluyendo variaciones de las utilidades y costo pero en ninguno de los escenarios planteados la estrategia Cetuximab resulto ser costo-efectiva. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Los resultados muestran que para el caso base o cualquiera de los escenarios ensayados en esta evaluación, la inclusión de Cetuximab al Formulario Terapéutico de Medicamentos no es una estrategia de tratamiento costo-efectiva para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en última línea.(AU)

Uso de cetuximab en el tratamiento de cáncer colo-rectal metastásico / Efficacy and safety of cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, el cáncer de colo-recto es el tercero en incidencia en hombres y el segundo en mujeres. De los pacientes diagnosticados anualmente en Uruguay para esta patología, 360 corresponden a pacientes con metástasis. Estos pacientes tiene una tasa de curación baja, siendo la sobrevida media de aproximadamente 20 meses con las terapias actualmente disponibles. El Cetuximab aparece como una opción adicional al tratamiento estándar. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Cetuximab solo o asociado a otros fármacos en el tratamiento del cáncer colo-rectal metastásico comparado a los tratamientos actualmente disponibles. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs) en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Cetuximab. Se realizó un meta-analisis con los ECAs encontrados. RESULTADOS: Se seleccionaron 2 revisiones sistemáticas y 8 Ensayos Clínicos Aleatorizados luego de aplicados los criterios de inclusión. Se incluyeron 2 actualizaciones de estudios incluidos en el informe previo y se agregó la publicación completa de uno de los estudios considerados en el informe previo. Los resultados para los puntos finales seleccionados de eficacia y seguridad en la población general y KRAS salvaje fueron: Sobrevida Global, Sobrevida Libre de Progresión, Eventos Adversos grado 3-4 y reacciones de piel. En la población KRAS salvaje es aquella en la cual se observó el mayor impacto: la Sobrevida Global muestra una un incremento en los pacientes tratados con Cetuximab en el estudio de Van Cutsem et al., y de Karapetis et al. (que compara el Cetuximab contra el mejor tratamiento de soporte). Esto se traduce en un aumento de la Mediana de Sobrevida de 3,5 meses para el estudio de Van Cutsem et al. y 4,7 meses para el estudio de Karapetis et al. Se realizó un meta-análisis con los 4 estudios con población KRAS salvaje el cual mostró un aumento estadísticamente significativo de la Sobrevida Global, aunque se observó una gran heterogeneidad lo que limita su valor. Dos de los estudios utilizados en el meta-analisis no mostraron diferencias significativas entre los grupos tratados con Cetuximab y los no tratados. En relación a los eventos adversos grados 3-4 (severos) el grupo tratado con Cetuximab presenta más del doble de probabilidad de presentarlos respecto al grupo no tratado. Son especialmente frecuentes las reacciones de piel severas (el riesgo de presentarlas es 44 veces mayor en el grupo tratado). DISCUSIÓN: Los resultados analizados muestran un incremento en la Sobrevida Global (SG) en pacientes con KRAS salvaje en poblaciones específicas. También se constata un incremento importante en la ocurrencia de eventos adversos graves. CONCLUSIONES: Considerando los resultados de eficacia y seguridad para Cetuximab, se recomienda realizar un estudio de costo-efectividad para decidir su posible inclusión en el FTM.(AU)

INTRODUCTION: According to reported incidence for the period 2002-2006, colorectal cancer is the third most incident cancer in males and the second in females. In Uruguay, from all patients receiving diagnosis of colorectal cancer per year, 360 have metastases. Recovery rate for these patients is low, and mean survival rate reaches approximately 20 months with the available therapies. Cetuximab arises as an additional treatment option to standard treatment. OBJECTIVE: The purpose of the present report is to determine the efficacy and safety of Cetuximab on its own or together with other pharmaceutical drugs for the treatment of metastatic colorectal cancer, compared to the available standard treatments. METHODOLOGY: A comprehensive literature search of systematic reviews and randomized clinical trials (RCTs) was performed, accessing Cochrane Collaboration Reviews, Pubmed and Lilacs, comparing treatment with and without Cetuximab. A meta-analysis of the RCTs found was also performed. RESULTS: Two systematic reviews and 8 RCTs were selected based on pre-specified inclusion criteria. Two of the studies (now updated for the present review), had being previously included in a report prepared by the Health and Technology Assessment Division of the Department of Health (Uruguay). In addition, the final published results from another study, where the information included in the previous report had been obtained by corresponding with the main researcher, have now been added to the present review. The efficacy and safety in the general population and in the population of carriers of the wild variation of the KRAS gene were assessed using overall survival, progression-free survival and side effects grade 3-4 as the outcome measures. The largest impact was seen in the carriers of the wild variation of the KRAS gene (no significant difference in outcome variables was observed in the general population). Global survival showed an increase in those patients treated with Cetuximab in two studies (Median Survival= 3.5 months compared to chemotherapy and Median Survival= 4.7 months compared to the best supportive care). A meta-analysis was performed with the only 4 randomized clinical trials done in the population with the wild variation of the KRAS gene, showing a significant increase in global survival, although these studies were highly heterogeneous, limiting the strength of the evidence. Two of the studies considered in the meta-analysis did not show any significant difference between the Cetuximab-treated group and the control group. When considering side effects, Cetuximab-treated patients showed a significant higher probability of experiencing side effects than the control group. In particular, severe skin reactions were 44 times more frequent in the Cetuximab-treated group than in the control group. DISCUSSION: Despite the higher frequency of adverse events in patients treated with Cetuximab, the results of the present updated meta-analysis indicate an increase in global survival in the population with the wild variation of the KRAS gene. A drawback of the present meta-analysis is the high heterogeneity found among the 4 assessed studies. CONCLUSION: Concluding from the updated results, a cost-effectiveness study of Cetuximab is recommended.(AU)

Cetuximab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico / Cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, el cáncer de colo-recto es el tercero en incidencia en hombres y el segundo en mujeres. De los pacientes diagnosticados anualmente en Uruguay para esta patología, 360 corresponden a pacientes con metástasis. Estos pacientes tiene una tasa de curación baja, siendo la sobrevida media de aproximadamente 20 meses con las terapias actualmente disponibles. El Cetuximab aparece como una opción adicional al tratamiento estándar. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Cetuximab solo o asociado a otros fármacos en el tratamiento del cáncer colo-rectal metastásico comparado a los tratamientos actualmente disponibles. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Cetuximab. RESULTADOS: Se seleccionaron 2 revisiones sistemáticas y 8 Ensayos Clínicos Aleatorizados luego de aplicados los criterios de inclusión. Se incluyeron 2 actualizaciones de estudios incluidos en el informe previo (Van Cutsem at al. y Bokemeyer et al.) y se agregó la publicación completa de uno de los estudios (Maughan et al.). Los resultados para los puntos finales seleccionados de eficacia y seguridad en la población general y KRAS salvaje fueron: Sobrevida Global, Sobrevida Libre de Progresión, Eventos Adversos grado 3-4 y reacciones de piel. En la población KRAS salvaje se observó el mayor impacto: la Sobrevida Global muestra un incremento en los pacientes tratados con Cetuximab en el estudio de Van Cutsem et al., y de Karapetis et al. (que compara el Cetuximab contra el mejor tratamiento de soporte). Esto se traduce en un aumento de la Mediana de Sobrevida de 3,5 meses para el estudio de Van Cutsem et al. y 4,7 meses para el estudio de Karapetis et al. Se realizó un metaanálisis con los 4 estudios con población KRAS salvaje el cual mostró un aumento estadísticamente significativo de la Sobrevida Global, aunque se observó una gran heterogeneidad lo que limita su valor. Los estudios de Bokemeyer et al. y Maughan et al. no muestran diferencias significativas entre los grupos tratados y los no tratados con Cetuximab. En relación a los Eventos Adversos grados 3-4 (severos) el grupo tratado con Cetuximab presenta más del doble de probabilidad de presentarlos respecto al grupo no tratado. Son especialmente frecuentes las reacciones de piel severas (el riesgo de presentarlas es 44 veces mayor en el grupo tratado). DISCUSIÓN: Los resultados analizados muestran un incremento en la Sobrevida Global (SG) en pacientes con KRAS salvaje en poblaciones específicas. También se constata un incremento importante en la ocurrencia de eventos adversos graves. CONCLUSIONES. Considerando los resultados de eficacia y seguridad para Cetuximab, se recomienda realizar un estudio de costo-efectividad para decidir su posible inclusión en el FTM. En este sentido, no debe darse por concluida la evaluación hasta contar con dicha información.(AU)

INTRODUCTION: According to health figures from 2002 to 2006, colorectal cancer is the third in incidence amongst men and the second amongst women. From those patients diagnosed annually in Uruguay with this disease, 360 present metastasis. These patients have a median survival rate of approximately 20 months with the therapies available at present. Cetuximab appears as an additional option to standard treatment. OBJETIVES: To determine the efficacy and safety of cetuximab on its own, or associated to other drugs for the treatment of metastatic colorectal cancer, in comparison with present available treatments. METHODS: A search of the scientific literature of systematic reviews and randomized clinical trials (RCTs) was performed in PubMed, Cochrane Collaboration and Lilacs comparing treatment with and without Cetuximab. RESULTS: Two systematic reviews and 8 RCTs were selected that comply with the inclusion selection criteria. Two actualizations of studies part of a previous report (Van Cutsem at al. y Bokemeyer et al.) were included as well as the results of the complete publication of one of the studies in the previous report (Maughan et al.). Results for selected efficacy and safety outcomes in the geneneal population and in the KRAS wild type: global survival, progression-free survival, grade 3-4 adverse events and skin reactions. The most important impact was seen in the KRAS wild type: global survival showed an increase in patients treated with Cetuximab in the studies published by Van Cutsem et al., and by Karapetis et al. (which compares Cetuximab against the best support treatment). This translates into an increase of median survival of 3.5 months (Van Cutsem et al.) and 4.7 months (Karapetis et al.). A meta-analysis was performed with the four KRAS wild type studies showing a statistically significant increase in global survival, although there was a large heterogeneity, limiting its value. Studies by Bokemeyer et al. and by Maughan et al. did not show any significant differences between treated and not treated groups. Concerning grade 3-4 adverse events (severe) the group treated with Cetuximab showed more than double the probability of being present compared to the non-treated group. Skin severe reactions were the most frequent observed events (a risk 44 times higher in the treated group). DISCUSSION: Results showed an increase in global survival in KRAS wild type patients. Besides, there was an important increase in the occurrence of severe adverse events. CONCLUSIONS: Considering cetuximab efficacy and safety results, a cost-effectiveness evaluation is recommended before deciding in its possible inclusion in the Uruguayan National Drug Formulary. In that sense, no inclusion should be considered before the results of this evaluation.(AU)

Uso de cetuximab para el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello / Use of cetuximab for the treatment of squamous carcinoma of the head and neck

INTRODUCCIÓN: El Carcinoma Escamoso o Epidermoide de Cabeza y Cuello es un grupo de carcinomas que se presentan en la vía aérea y digestiva superior. En Uruguay representan aproximadamente el 4% de las causas de muerte. La mayoría de los pacientes se presentan al momento de la consulta cuando el tumor se encuentra avanzado loco-regionalmente. La asociación de quimioterapia y radioterapia es el tratamiento estándar para este tipo de tumores en el caso que la cirugía no sea posible. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad del Cetuximab solo o acompañado a otras intervenciones, para el tratamiento del Carcinoma Escamoso de Cabeza y Cuello localmente avanzado y aquel recurrente y/o metastásico, comparado con los tratamientos actualmente disponibles. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos electrónicas médicas (MEDLINE, COCHRANE) utilizando los términos "CETUXIMAB" AND "HEAD AND NECK". RESULTADOS: Luego de utilizados los criterios de inclusión de los estudios previamente establecidos se obtuvo un total de 3 ECAS. Uno de ellos incluyó a pacientes con cáncer localmente avanzado, mientras que los otros 2 incluyeron pacientes con cáncer recurrente y/o metastásico. Se obtuvo un aumento significativo de la Sobrevida Global (SG) HR 0,73 [IC95% 0,56-0,95] p=0,018 y de la Sobrevida Libre de Progresión (SLP) HR 0,70 [IC95% 0,54-0,90] p=0,006, en aquellos pacientes tratados con Cetuximab y cáncer localmente avanzado. La mediana de sobrevida es de 29,3 meses para el grupo tratado con radioterapia, mientras que para el grupo tratado con Cetuximab y radioterapia fue de 49,0 meses. Para el cáncer recurrente y metastásico uno de los estudios mostró un aumento estadísticamente significativo de la sobrevida global (HR 0,80 [IC95% 0,64-0,99] p=0,04) y de la Sobrevida Libre de Progresión (HR 0,54 [IC95% 0,43-0,67] p˂0,001). La mediana de sobrevida fue de 7,4 meses en el grupo tratado con quimioterapia sola y de 10,1 meses en el grupo tratado con quimioterapia más Cetuximab. El otro estudio demostró aumentos en la SG y SLP pero que no resultaron ser estadísticamente significativas. La mediana de sobrevida en este estudio fue de 8,0 meses para la rama control y de 9,2 meses para la rama tratada con Cetuximab. DISCUSIÓN: El uso de Cetuximab ha demostrado aumentar la sobrevida global en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado. En pacientes con cáncer recurrente y/o metastásico tanto la Sobrevida Global como la Sobrevida Libre de Progresión aumentan de manera estadísticamente significativa en uno de los dos estudios considerados. En los pacientes tratados con Cetuximab, se observó en todos los estudios un aumento en la ocurrencia de eventos adversos serios sobre todo con manifestaciones cutáneas y reacciones a la infusión. No se observa diferencia significativa en la calidad de vida de los pacientes tratados con Cetuximab comparado con aquellos que no lo recibieron. CONCLUSIONES: Considerando los resultados de eficacia y seguridad para Cetuximab y teniendo en cuenta los altos costos del tratamiento, se recomienda realizar un estudio de costo-efectividad para decidir su posible inclusión en el FTM como indicación del tratamiento de cáncer escamosos de cabeza y cuello localmente avanzado.(AU)

Uso del sorafenib en el tratamiento del hepatocarcinoma avanzado / Efficacy and safety of sorafenib for the treatment of advanced hepatocarcinoma

INTRODUCCIÓN: El carcinoma hepatocelular ocupa el séptimo lugar en frecuencia y constituye la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo. La media de edad al momento del diagnóstico es de 50-60 años. En Uruguay la incidencia es de aproximadamente 100 nuevos casos por año. Es de pronóstico muy pobre ya que las tasas de sobrevida a largo plazo no superan el 3% a 5%. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Sorafenib solo o asociado a otros fármacos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado. Todos las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Sorafenib. RESULTADOS: Se seleccionó una revisión sistemática y tres Ensayos Clínicos Aleatorizados. La diferencia en la mediana de sobrevida entre el grupo tratado y control es de 2.3 a 7.2 meses en los estudios que muestran diferencias significativas en este parámetro. El tiempo a la progresión de la enfermedad fue mayor en el grupo tratado (HR 0.58, IC95% 0.49-0.69). También se observa un aumento de eventos adversos como el síndrome mano-pie (RR 10.60, IC95% 2.4-46.4), la fatiga y la diarrea. DISCUSIÓN: Los resultados analizados muestran un incremento en la Sobrevida Global y en el Tiempo para la Progresión de la Enfermedad, así como en la ocurrencia de eventos adversos como el Síndrome Mano-Pie. CONCLUSIONES. El Sorafenib ha demostrado ser un fármaco eficaz para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado en pacientes en los que la cirugía o los tratamientos locorregionales han fallado o no están indicados. Considerando que la Sobrevida Global es la medida de eficacia más relevante en ensayos clínicos oncológicos (disminución en el riesgo de morir) y teniendo en cuenta los márgenes de superioridad en la mediana del tiempo de sobrevida consideramos que Sorafenib deberá ser evaluado desde un punto de vista fármaco económico antes de poder realizar alguna recomendación sobre su inclusión al FTM.(AU)

INTRODUCTION: Hepatocellular carcinoma is the seventh most common cancer and the third leading cancer-related cause of death in the world. The patient ́s mean age at diagnosis is 50- 60 years old. In Uruguay, there are approximately 100 new cases per year. Prognosis is very poor, long-term survival rates do not exceed 3% to 5%. OBJECTIVES: To determine the efficacy and safety of sorafenib (alone or in combination with other drugs) for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. METHODOLOGY: A scientific literature search was performed looking for systematic reviews and randomized clinical trials (RCTs) published in electronic databases such as: Cochrane, Pubmed and Lilacs, comparing treatments for advanced hepatocellular carcinoma with and without Sorafenib. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: One systematic review and three RCTs were found. The difference in median survival between treated and control group was statistically significant: 2.3 to 7.2 months. Time to disease progression was also higher in the group treated with Sorafenib (HR 0.58, IC95% 0.49-0.69). Additionally, there was an increase in adverse events such as hand-foot syndrome (RR 10.60, IC95% 2.4-46.4), fatigue and diarrhea. DISCUSSION: Results support an increase in the overall survival rate of the Sorafenib patients and a decrease of the progression of the disease as well as more frequent adverse events such as the hand-foot syndrome. CONCLUSIONS: Sorafenib has proven to be an effective drug for treating advanced hepatocellular carcinoma in patients for whom surgery or localized treatments have failed or are contraindicated. Considering that overall survival rate is the most relevant measure to assess the efficacy of a treatment in cancer clinical trials (decreased risk of death) and taking into account the small margin of superiority in the median survival time, Sorafenib should have an pharmaco-economic evaluation before deciding on its inclusion into the Uruguayan National Formulary.(AU)